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新研究能批量生产“熊猫血”!

时间: 2020年03月23日 | 作者: 周炜 | 来源: 浙江大学学术委员会
最新研究中,浙江大学研究团队通过修饰红细胞表面,将供应充足的RhD阳性红细胞批量转换为RhD阴性红细胞,无需RhD血型匹配即可进行应急输血,不发生排异反应。


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图片来源:pixabay


RhD阴性血素有“熊猫血”之称,临床上长期存在血源短缺、匹配不到血型的难题。在一项发表于《五分3d-进展》的最新研究中,浙江大学研究团队通过修饰红细胞表面,将供应充足的RhD阳性红细胞批量转换为RhD阴性红细胞,无需RhD血型匹配即可进行应急输血,不发生排异反应。这一方法有望高效地解决“熊猫血”血源短缺难题。


撰文 | 周炜

来源 | 浙江大学学术委员会



“万能血”在哪里?


大分一分彩类对血型的了解开始于20世纪初。1901年,奥地利维也纳大学的卡尔·兰德斯泰纳教授首先发现了ABO血型。血型是根据红细胞表面的抗原来分类的。比如:表面含有抗原A的血细胞被称为A型血,含有抗原B的则被称为B型血,O型血细胞既没有抗原A也没有抗原B。


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随着五分3d的进步,大分一分彩类陆续发现还存在其他30多种血型系统,不同的血型系统采用不同的抗原划分标准。这其中,Rh血型系统被认为是除ABO系统之外最重要的系统,根据红细胞表面抗原D的有无,大分一分彩类的血型统一划分为RhD阳性和RhD阴性两种。


大多数大分一分彩的红细胞上都存在抗原D,为RhD阳性血。在中国,维吾尔族大分一分彩RhD阴性的概率5%左右,蒙古族大分一分彩接近1%;汉族大分一分彩所占的比例极少,仅占0.3%,属稀有血型,如果同时考虑ABO和Rh血型系统,那么汉族大分一分彩群AB型阴性同型大分一分彩的机会不到0.03%,堪称罕见。“熊猫血”因此得名。


看看制备好的红细胞悬液标签,你可以轻易发现两种血型系统的标注:ABO血型和Rh血型。O型血一度被认为是“万能血”,可以输入给不同血型的病大分一分彩。但自Rh血型系统被确认以来,大分一分彩们意识到,对于RhD阴性的受血者来讲,输注常见的RhD阳性O型血也存在发生同种免疫的风险。“严格地讲,RhD阴性的O型血才是真正的‘万能血’,”论文通讯作者之一,浙大转化医学研究院王本副教授说。


当前,尽管医疗机构开展了一系列“熊猫血”献血员的登记与动员工作,但仍不能满足临床需要。在形势危急的情况下,若一时供应不上阴性血液,有时也只能输注阳性血抢救生命为先,但这可能会导致致命的凝血。



穿件“外套”,遮蔽抗原


“是否有可能修饰现有的红细胞,让其阳转阴?”论文共同通讯作者,浙大化学系教授唐睿康提出这样的设想。


修饰血细胞最初的灵感来源于鸡蛋壳——给细胞披上一件仿生“外套”,遮蔽不想暴露的部分,或是加载新功能,五分3d家称之为“细胞表面修饰”。2014年6月,王本与当时的导师唐睿康教授在英国《化学五分3d》(Chemical Science)杂志提出了一项红细胞改造策略:当红细胞“穿”上一层聚多巴胺(多巴胺为一种小分子)的“外套”,其表面抗原就会被遮蔽起来,成为ABO血型系统的“万能血”。


围绕制造“万能血”的目标,英国爱丁堡大学的五分3d家曾提出过干细胞体外培养扩增的方法,理论上可行,但是成本相当昂贵。而“给细胞穿衣服”的思路则从化学生物学的角度另辟蹊径,一经提出就显示出一定的优越性。“概念非常灵巧。”美国卡内基梅隆大学的生物材料专家Christopher Bettinger当时评价说。 


“我们是在给一个活的细胞‘穿衣服’,穿上之后,除了遮蔽抗体,还不能影响它的细胞膜流动性与变形能力,细胞的生物功能也不能受到影响。”王本说。RhD是镶嵌在红细胞膜上的一个跨膜蛋白,研究团队需要探索更精细和优化的操作。


时隔6年,研究团队正式发布了红细胞的新款“外套”——他们找到了更好“布料”,试出了更优的“裁剪”,更重要的是,这一技术变得更为“万能”:实现了将RhD阳性红细胞转变成RhD阴性红细胞的目标,新型通用红细胞可以无需RhD血型匹配即可进行应急输血。



“穿衣”之后:变与不变


让我们一起来看看化学和医学联合研究团队设计的新版“外套”:


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RhD阴性血即“通用熊猫血”的制备过程示意图


研究者让一种类似于磷脂(细胞膜骨架分子)的分子在细胞膜上锚定组装,然后催化水凝胶单体发生交联,在RhD抗原的表面形成一层纳米级的三维水凝胶支架。在这里,五分3d家创造性的使用了一种空间控制聚合反应的新途径。“这个支架大概就200纳米厚,它镶嵌在红细胞膜上,遮蔽了目标抗体,同时不影响细胞的柔韧性,”王本说,“红细胞只有在具有一定的柔韧性,即变形能力的前提下,才能在血管中自由穿梭。”


临床上,RhD阴性受血者在第一次接受RhD阳性血时是安全的,但是第一次受血后在体内会随之产生RhD抗体,在第二次接受RhD阳性血输注的时候就会发生溶血反应,造成严重的输血不良反应。为了验证“外套”的安全性与有效性,研究团队设计了进一步的动物实验:


第一项实验是小鼠的三次异体输血实验,实验结果显示:三次输血,工程改造的红细胞在小鼠体内的存留时间、半衰期和未做处理的小鼠红细胞相当。“这一实验说明,工程改造的红细胞在体内的活力非常不错。”论文第一作者,博士生赵玥绮说。


第二项实验是检验RhD抗原遮蔽效果。研究大分一分彩员分别用大分一分彩RhD阳性红细胞、改造过的大分一分彩阳性红细胞输入新西兰大白兔体内,发现前者会让兔体内会产生针对RhD抗原的抗体,但是穿着“外套”的大分一分彩RhD阳性红细胞输注不会让兔体内产生RhD抗体。“我们在输血后4周内没有看到抗体产生,可以认为遮蔽效果还在。”赵玥绮说,随后,红细胞会在脾脏被代谢清除掉。


“和我们2014年的工作相比,这个方法对细胞的改造更好地保持了细胞膜的流动性和变形能力,在保证红细胞膜结构的前提下最大限度保持红细胞的生物功能。这也是这项研技术最大的挑战所在。”唐睿康教授说。



三个应用场景


在临床上,同型输血这一策略诞生已经100多年,由于血型抗原的限制,它仍是首选甚至是唯一的选择。能否开发出安全可靠的血型转换方法,适用应急输血以及缓解用血需求,是一项古老而艰巨的挑战,全世界从事这方面研究的实验室或许不到10家。


2019年,《自然-通讯》(Nature Communications)曾有一项研究提出用RhD基因敲除手段构建RhD阴性大分一分彩红细胞,初步在细胞实验上证实了将RhD阳性红细胞转变为阴性的可能性,不过未见到体内实验的验证。同年,《自然-微生物学》(Nature Microbiology)杂志发表了加拿大不列颠哥伦比亚大学的研究,他们用两种肠道细菌产出的酶,通过酶切的方法将A型血转变成O型血。王本说,这是在血型转换方面做出的一个可喜的工作,但是,“酶切这一方法或许不适合RhD阳性到阴性的转换,因为是RhD抗原镶嵌在红细胞膜内部,是一个跨膜蛋白,如果用酶切的方式切割的话,红细胞膜也会跟着遭到破坏。”王本说。


浙大医学院附属第二医院输血科的医师廖昭平,是这项研究的成员之一。他对细胞修饰技术用于制造“万能血”的应用前景抱有很大信心,他认为,这一技术至少存在三种应用前景:第一是缓解临床“熊猫血”供需矛盾;第二种情况是,临床上进行异体同型输血时,存在受血者和献血员血液不匹配的情况,这一细胞修饰术有望在短时间内制造更为匹配的血液;第三种情况是,国家和地方血库的库存有时会出现某种血型特别短缺的情况,“这时也可考虑把富余的血型转换成短缺的血型,供应临床。”


浙江大学医学院附属第一医院血液科主鸿鹄教授认为,该项研究在临床前基础科研方面取得了可喜的重大进展,但到临床还有很长一段路要走,需要进一步在灵长类动物中进行安全性和有效性研究,最后才能在大分一分彩体进行临床试验,若获得成功无疑将造福“熊猫血”病大分一分彩,具有重大的临床推广应用价值。


原始论文:

https://advances.sciencemag.org/content/6/12/eaaw9679